С самого детства Питер Паркер жил с дядей и тётей, так как родители оставили его. Он рос тихим и прилежным мальчиком, часто становился мишенью для насмешек и издевательств со стороны одноклассников. Его сердце принадлежало Гвен Стэйси, девочке из его класса, которая, сама того не показывая, тоже испытывала к нему чувства. Всё изменилось, когда его укусил особый паук, наделивший Питера удивительными силами. С этого момента его существование перевернулось, но в глубине души он постоянно думал о судьбе своих пропавших родителей.
Однажды Питер встречает Курта Коннорса, старого коллегу и друга своего отца. Коннорс, будучи учёным-генетиком, много лет назад вместе с отцом Питера работал над созданием сыворотки регенерации. Питер решает помочь ему завершить исследования. Одержимый мечтой вернуть себе потерянную руку, Коннорс испытывает формулу на себе. Результат оказывается ужасающим — он превращается в чудовищного Ящера.
Переживая из-за своей причастности к этой трагедии, Питер осознаёт, что должен использовать свои новые способности во благо. Он создаёт себе таинственный образ защитника, известного как Человек-паук, и начинает борьбу с преступностью на улицах города. Параллельно он ищет способ противостоять угрозе, которую сам же невольно помог создать, и вернуть Коннорсу человеческий облик.